Ученые обнаружили, как кишечные бактерии «тренируют» кишечник для борьбы с воспалениями

Новое исследование Northwestern Medicine, опубликованное в Nature Communications, показывает, что вещество, вырабатываемое при переваривании пищевых волокон кишечниками, может оставить прочный молекулярный след на клетках, выстилающих кишечник. Этот отпечаток, по-видимому, способствует иммунной толерантности и может помочь защитить от воспалительных заболеваний, похожих на заболевания кишечника, даже после окончания воздействия метаболита.

Инцзы Цун, доктор философии, профессор гастроэнтерологии имени Стэнли Градовски и профессор микробиологии-иммунологии и патологии, был старшим и со-соавтором исследования. Исследователи отмечают, что результаты подтверждают идею, что полезные соединения, вырабатываемые кишечными микробами, могут эффективно «тренировать» слизистую кишечнику, помогая ей сохранять иммунную толерантность со временем.

«Наша лаборатория давно интересуется тем, как микробиота кишечника регулирует иммунные ответы на поверхности слизистой кишечника», — сказал первый и соавтор исследования Тяньмин Юй, доктор философии, научный ассистент медицины в отделении гастроэнтерологии и гепатологии. «Короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA), которые вырабатываются кишечными бактериями во время ферментации пищевых волокон, известны своими противовоспалительными эффектами в кишечнике.»
Как бутират может влиять на иммунитет кишечника

«Большая часть бутирата в кишечнике быстро всасывается и метаболизируется эпителиальными клетками кишечника (IEC), что ограничивает количество свободного бутирата, способного напрямую достигать подлежащих иммунных клеток», — сказал Юй. «Это заставило нас задуматься, может ли бутират действовать через ИЭК для регулирования кишечного иммунитета», — сказал Юй.

Для исследования исследователи поставляли мышей бутиратом в питьевой воде на определённый период, после чего прекращали лечение. Через две недели после снятия бутирата Т-клетки CD4+ всё ещё вырабатывали повышенный уровень IL-10 — важного противовоспалительного цитокина, который помогает контролировать воспаление кишечника.

Обработанные мыши также были более устойчивы к химически индуцированному колиту. По сравнению с необработанными животными, они теряли меньше веса, имели низкий уровень воспалительных маркеров и менее серьёзные повреждения тканей. Согласно исследованию, эта защита зависела от сигнализации IL-10. Исследователи также установили, что устойчивый эффект не вызван изменениями в самом микробиоме кишечника. В экспериментах с мышами без микробов, у которых нет всех микробов, бутират всё равно создавал устойчивую иммуннорегулирующую среду.

«Мы обнаружили, что пероральное лечение бутиратом вызывает устойчивый иммунорегуляторный ответ в кишечнике, характеризующийся увеличением выработки IL-10 в CD4+ Т-клетках и защитой от воспаления кишечника даже после прекращения лечения бутиратом», — сказал Юй. «Этот эффект также наблюдался у мышей без микробов, что свидетельствует о том, что бутират может создавать прочную кишечную среду, не зависящую от постоянной микробной стимуляции.»

Клетки кишечника могут хранить устойчивый биологический сигнал

Затем Юй и его коллеги сосредоточились на эпителиальных клетках кишечника (IEC), которые образуют физическую границу между телом и микробиомом. В лабораторных экспериментах эпителиальные клетки, подвергшиеся воздействию бутирата, вызывали значительное увеличение выработки IL-10 как у мышей, так и у человеческих Т-клеток.

«Мы также обнаружили, что кондиционированная среда из ИЭК, обработанных бутиратом, сильно индуцировала CD4+ Т-клетки, продуцирующие IL-10, как в системах культуры мышиных и человеческих Т-клеток», — сказал Юй. «Эти результаты свидетельствуют о том, что ИЭК выделяют некоторые иммунорегуляторные факторы после обработки бутиратом, и эти факторы могут воздействовать на Т-клетки.»

Затем команда использовала метаболомный анализ для поиска молекул, которые могут нести этот сигнал. Одним из вероятных кандидатов был N1-ацетилспермидин. Это соединение увеличило выработку IL-10 в Т-клетках и, по-видимому, частично объясняло иммуннорегулирующую активность, возникаемую эпителиальными клетками, подвергающимися воздействию бутирата, отметил Юй.

«Механистически мы обнаружили, что бутират действует на IEC и индуцирует устойчивую транскрипционную и эпигенетическую активацию Sat1, биосинтетического фермента ацетилполиамина», — сказал Ю. «Это способствует выработке метаболита N1-ацетилспермидина, который способствует способности среды, обработанной бутиратом, обработанной IEC, индуцировать выработку IL-10 в CD4⁺ T-клетках.»

Результаты оспаривают традиционное представление о том, что эпителиальные клетки кишечника — это прежде всего временные реагирующие факторы, основная роль которых — служить барьером. Вместо этого результаты свидетельствуют о том, что эти клетки могут сохранять более длительный молекулярный запись полезных сигналов из микробиома.

«Значимость этой работы заключается в том, что она выявляет механизм, с помощью которого метаболит, полученный из микробиоты, может создавать прочные перекрёстные контакты эпителиальных Т-клеток», — сказал Юй. «Кишечный эпителий часто рассматривается как кратковременный барьер, который быстро реагирует на световые стимулы. Наши данные показывают, что он также может сохранять долговременный след сигнала микробного метаболита. Исследование также вводит идею о том, что полезные микробные метаболиты могут «тренировать» ИЭК поддерживать иммунную толерантность со временем.»

Возможные последствия для воспалительных заболеваний кишечника

Потребуется дальнейшее исследование, чтобы подтвердить результаты и определить, действует ли тот же механизм у людей, но Ю отметил, что работа может в будущем иметь последствия для воспалительных заболеваний кишечника.

«Один из важных следующих шагов — определить, как этот эпителиальный метаболический путь функционирует при заболеваниях кишечника человека, особенно у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника», — сказал Юй. «Нас интересует проверка, изменяется ли путь бутирата-Sat1-N1-ацетилспермидина в человеческих IEC и коррелирует ли он с регуляцией иммунной системы или активностью болезни.»

Исследователи также намерены исследовать другие метаболиты, которые могут способствовать эффекту. N1-ацетилспермидин сам по себе не полностью объяснял всю иммуннорегуляционную активность, наблюдавшуюся в экспериментах. В долгосрочной перспективе, по словам Юй, результаты могут расширить понимание учёными взаимосвязи между питанием, метаболитами, вырабатываемыми кишечными микробами, и слизистой кишечника.

«Многие исследования были сосредоточены на том, как воспаление может оставлять вредную память в эпителиальных клетках, но наши данные показывают, что полезные микробные метаболиты также могут создавать защитные эпителиальные программы», — сказал он. «Понимание того, как питание, метаболиты, полученные из микробиоты, и воспаление формируют эпителиальную память кишечника, может открыть новые направления для восстановления иммунной толерантности кишечника при воспалительных заболеваниях кишечника.»